Vacina BCG e COVID-19

Texto: Marcelo Bragatte, @MarceloBragatte

Revisão: Ananias Queiroga (@ananias_1979), Mellanie F. Dutra (@mellziland)

As vacinas foram um marco histórico no enfrentamento a doenças, auxiliando na redução de forma expressiva da incidência de pólio, sarampo, tétano, entre várias outras doenças na população(1). Para traçar um paralelo somente aǵua potável apresentou impactos mais significativos que as vacinas no combate a enfermidades e água limpa é um direito humano básico(2). Os métodos de imunizações são considerados o tratamento com melhor custo-benefício em saúde pública, ainda que alvo de muitos debates. As vacinas atualmente apresentam cinco tipos, sendo dois formatos mais frequentes: atenuada e inativa(3). 

A forma atenuada apresenta agentes causadores da doença ainda vivos contudo enfraquecidos no sentido de perigo/virulência, ou seja, sua genética foi modificada através da contínua reprodução controlada(4). Vamos usar um exemplo mais visual, isto é similar ao que vemos em cachorros quando queremos manter ou ter novas características e cruzamos somente os animais que tem tal qualidade, o mesmo ocorre com os vírus, após replicarmos (termo para reprodução dos vírus) testamos quais são menos virulentos e continuamos somente com estes, na biologia chamamos este processo de seleção artificial explicada por Darwin a 161 anos. Este processo seleciona mutações que transformam os novos vírus em agentes sem capacidade de nos fazer mal, ao final estes serão o principal componente da vacina. 

A forma inativada usa vários meios físicos (calor, radiação), químicos (produtos que desnaturam – quebram a estrutura do agente em fragmentos), entre outras técnicas mais avançadas de engenharia genética impedindo que os vírus possam ter novas mutações em nosso organismo(4). Estas mudanças no formato da vacina são um dos fatores na definição de quais serão dose única ou necessitam reforço(3), mas é inquestionável o custo-benefício que as mesmas nos trazem, pois não precisamos estar doentes para ativar nossas defesas.

Existe uma chance mínima dos vírus das vacinas atenuadas terem novas mutações dentro do nosso organismo e com estas poderem causar algum sintomas da doença, mas são chances muito pequenas. Estas vacinas são as contra-indicadas para grávidas e pessoas imunodeprimidas por exemplo, mas para todos os demais são super importantes e protetivas. Esta afirmação é proveniente da experiência de milhões de casos de vacinação com sucesso, ao longo de muitos anos.

Quando usamos uma vacina sempre existe a possibilidade de termos alguns sintomas leves que não são da doença, mas sim um sinal claro que a vacina está estimulando nosso sistema imune. Neste ponto você pode recordar do ano anterior que fez a vacina e apresentou sintomas da gripe, mas não podemos fazer esta correlação e te explico o porquê. Primeiro lugar a vacina da gripe utilizada no Brasil é a do formato inativada. Segundo todos estamos sujeitos a ser expostos a gripe, a vacina tem uma eficácia excelente mas não é 100% e pode demorar ao redor daqueles famosos 14 dias para ativar nossas defesas. Neste meio tempo se porventura apresentar quadro de gripe, tem grande probabilidade de ter sido exposto ao vírus. Resumindo fora um pouco de febre e desconforto na região da vacina, demais sintomas não são causados pela vacina, mas sim por vírus ou bactérias que estejam vivos e com fatores de virulência ativos (o que não é o caso sejam das vacinas atenuadas ou inativadas). Fazendo uma analogia final para fins didáticos, seria como querer conversar com apenas um crânio de esqueleto e esperar resposta (vacina inativada), ou querer conversar com uma pessoa que não possui nem a língua e nem as mãos (vacina atenuada), o crânio ou a pessoa sem as partes que viabilizam a comunicação, não conseguem exercer as funções que um organismo completo e vivo executa normalmente, mas ainda é capaz de ser reconhecida pelo nosso sistema imune e, este por sua vez, montar uma resposta refinada e robusta se um dia nos expusermos ao invasor.


Outro termo na área da vacinação são as reações adversas, obrigatoriamente empregadas nas informações das bulas de remédios. As reações provenientes da exposição a vacina estão relacionadas mais frequentemente a concentração do patógeno utilizada em sua dose ativando o sistema de defesas (exemplo febre), do que as partes de composição da vacina. Outros componentes estão em quantidades muito pequenas como os líquidos de suspensão, os adjuvantes, os conservantes e estabilizadores (que em uma parcela reduzida de pessoas com hipersensibilidade a estes podem causar reações alérgicas) (56). Importante ter claro que a sensibilidade seja a diferentes substâncias ou a como respondemos a vacina varia principalmente devido às nossas particularidades genéticas.

A vacina do Bacilo Calmette-Guérin, conhecida pela sua abreviatura BCG, foi desenvolvida primeiramente para combater a tuberculose. Mas vamos por partes, o que seria o bacilo? Bacilo é o nome dado às bactérias que tem forma de bastonetes, logo o termo bacilo já nos dá a dica que a BCG é feita a partir de bactérias e não vírus. Lembrando que bactérias são organismos compostos por uma célula, vulgo unicelulares, com tamanhos microscópicos, resumidos na palavra microrganismo.
Segundo o consenso atual científico, a diferença entre bactérias e vírus pode ser simplificada por bactérias atenderem as premissas do que é ser vivo, enquanto os vírus ainda estão em discussão (78). Os vírus atendem apenas parte dos conceitos quando estão dentro de um hospedeiro. Mas quais são as premissas do que é ser vivo? Focando no campo biológico um ser vivo é todo e qualquer ser capaz de se reproduzir, evoluir e responder a estímulos. Ainda existem outros requisitos, mas considerando apenas estes pontos, quando pensamos a respeito fica mais fácil perceber porque os vírus só atendem a estes quesitos quando estão dentro de um hospedeiro, já que não fazem nada do citado quando estão, por exemplo, circulando no ar ou fora de uma célula.

Voltando a nossa vacina de bactéria, o Bacilo Calmette-Guérin tem este nome pois foi desenvolvido por Albert Léon Charles Calmette e Jean Marie Camille Guérin no início do século 20, meados de 1906 e levando mais de dez anos para estar com a formulação que serve como base para a produção da vacina utilizada em humanos até os dias atuais. A vacina usa a bactéria que causa tuberculose em bovinos, a Mycobacterium bovis em sua produção, para combater a tuberculose frequentemente causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis (M.tb), uma bactéria adaptada ao ser humano (9). Esta ideia de usar uma versão que estivesse em outra espécie para estimular o sistema imune veio dos experimentos do intitulado pai da Imunologia Edward Jenner que usou o raspado das pústulas retirado das mãos de uma ordenhadora infectada com a varíola bovina, para infectar uma criança com a varíola bovina e após algumas semanas infectá-la novamente com o vírus da varíola humana, felizmente a criança não desenvolveu a doença (10). Assim nascia a vacinação, que recebeu este nome do vaccinia virus da varíola. Atualmente, nenhum conselho de ética aprovaria tal experimento, contudo no século 18 não existiam estes cuidados.
Resta a seguinte pergunta, porque demorou quase um século para testar com a tuberculose? Além da circulação de informação ser dificultada no passado, as técnicas para reduzir o potencial de infecção de patógenos, quaisquer organismos capazes de causar doenças em hospedeiros: como vírus, bactérias, fungos e parasitas também precisaram amadurecer. E o mais relevante ao nosso tema os experimentos e comprovação da eficácia do método de vacinação. 

A Mycobacterium bovis é utilizada para a produção da vacina BCG em sua forma viva atenuada (11). A vacina contra o influenza, vírus da gripe, têm utilizado duas formas: a inativada, através de injeção subcutânea entre a derme e a epiderme e através da administração intranasal, a escolha do formato varia conforme o país (12). Resumindo, no Brasil a vacina contra a gripe é inativada e a da BCG atenuada (13).  Ainda, a vacina da BCG é intradérmica, ou seja, também dentro da pele mas aplicada na porção mais superficial na derme.


Quanto às questões de casos assintomáticos e sintomáticos nas doenças está relacionado diretamente a variabilidade genética, tornando diferentes indivíduos mais ou menos propensos a apresentar sinais da infecção. A tuberculose não é diferente, quando apresenta sintomas, acometem principalmente os pulmões, causando a tosse crônica, febre, entre outros quadros. Estes sintomas de tosse e febre são os mesmos presentes em pacientes diagnosticados com a COVID-19. Contudo sabemos que estes não são exclusividade destas doenças. Os sintomas estão diretamente relacionados com os órgãos atingidos e a febre é uma resposta natural do nosso sistema imune, frente a quaisquer patógenos (partículas que não são do nosso organismo). 

Para pontuar a questão dos órgãos atingidos vamos usar outro sintoma que também tem sido relatado para Tuberculose e COVID-19, a diarreia. Este sinal não é comum para todos os pacientes das duas doenças, a explicação normalmente está no fato das preferências dos vírus ou bactérias por determinados tecidos do hospedeiro. Um estudo com 138 indivíduos hospitalizados com COVID-19 em Wuhan mostrou que 10% dos casos apresentaram diarreia (14). Quando os patógenos acabam entrando em contato com o trato gastrointestinal existe uma maior probabilidade de ocasionar diarreia e uma das vias mais fáceis de entrar em contato com este trato é pela boca, mais uma vez reforçando a importância de lavarmos as mãos e usarmos máscaras.

Entendendo que podemos ter sintomas diferentes conforme o tecido/órgão exposto pelo patógeno, e ainda sim teremos sinais parecidos entre diferentes doenças sejam causadas por vírus ou bactérias, é relevante saber que para realizar um bom diagnóstico devemos fazer uma boa anamnese, ou seja, responder o mais corretamente possível as perguntas dos profissionais de saúde, pois temos muitas sobreposições dos sintomas, e somente um conjunto específico de detalhes permite definir de forma mais precisa se a pessoa pode estar com COVID-19 ou uma infecção intestinal em um primeiro momento.

Não é de hoje que a vacina BCG tem apresentado alguma eficácia no tratamento para outros casos que não a tuberculose, como outras micobactérias não tuberculosas, a úlcera de Buruli, e até mesmo alguns tipos de câncer como de bexiga (15) e melanoma como no relato do Dr. Drauzio com uso da versão oral da vacina que regrediu o quadro de um paciente, link na referência (16) para relato.

Levando em consideração este histórico poderia a BCG induzir proteção contra o vírus SARS-CoV-2 causador da COVID-19? Um estudo científico buscou a correlação entre países que tinham programas de imunização com BCG para recém nascidos e outros países que não tinham tais programas(17). Este estudo foi publicado em 08 de Maio e após um mês ele envelheceu muito mal, pois mesmo um país como o Brasil, que tem este programa, demonstrou um crescimento exponencial da COVID-19. A hipótese do estudo aborda a indução da imunidade inata treinada(1718), além da importância de poder colher benefícios de uma vacina já existente quando comparada com o tempo necessário na confecção de uma nova vacina. A imunidade inata treinada consiste no aumento da resposta imune a infecções através do sistema imune inato (células de resposta imediata e inespecífica como macrófagos e NKs)(1718). Seria como se a vacina BCG estimula-se as defesas padrões do nosso corpo a responderem melhor a desafios mais específicos que causam infecções, e não somente a bactéria que causa a tuberculose (principal objetivo) que fica a cargo da resposta imune adaptativa, aquela que é mais demorada e mais específica gerando anticorpos (células B) e células citotóxicas (células T). Resumindo no processo de otimizar o sistema imune contra a tuberculose, treinando células específicas, torna algumas células comuns do sistema de defesa do nosso organismo mais capazes de combater outras infecções. Outros estudos reforçam que suas pesquisas não suportam a hipótese de que a BCG protege contra a COVID-19 e temos mais estudos apontando para esta direção (1920). Este tipo de discussões tem dividido opiniões e mudado alguns paradigmas dentro da área de imunologia.


Existem diversos ensaios clínicos em andamento, sendo dois deles já na fase III dos testes clínicos, os quais testam trabalhadores da área da saúde aplicando em parte do grupo a BCG e em outro placebo ou solução salina links para respectivos estudos nas referências (2122). Existe ainda um site acompanhando as vacinas e suas etapas de testes com atualizações frequentes, justamente os estudos mais avançados são com a BCG (23).

Para a Organização Mundial de Saúde (OMS) não há evidências suficientes de que a BCG protege as pessoas contra a COVID-19. Na falta de estudos mais adiantados a postura da OMS é conservadora, não recomendando a vacinação da BCG aos pacientes com COVID-19, por desconhecer a abrangência de possíveis efeitos colaterais(24). É muito relevante ressaltar que essa não recomendação é para o tratamento de pessoas com COVID-19 utilizando a vacina BCG. A BCG consta no programa de vacinação pré-estabelecido e bem consolidado pelas entidades reguladoras do governo e deve ser tomada precocemente após o nascimento, ou no início da infância (25). De toda forma a BCG reduz a suscetibilidade a infecção respiratória e seguir acompanhando estes testes traz uma alento de que a ciência segue trabalhando na luta contra a COVID-19. 

Referências

  1. Ponte, G. (2016). Vacinas: as origens, a importância e os novos debates sobre seu uso. Retrieved 7 June 2020, from https://www.bio.fiocruz.br/index.php/br/noticias/1263-vacinas-as-origens-a-importancia-e-os-novos-debates-sobre-seu-uso?showall=1&limitstart=
  2. WHO | Vaccination greatly reduces disease, disability, death and inequity worldwide. (2020). Retrieved 7 June 2020, from https://www.who.int/bulletin/volumes/86/2/07-040089/en/
  3. (2020). Retrieved 7 June 2020, from  http://www.saude.gov.br/images/pdf/2017/dezembro/15/MARIA-DA-LUZ—FIOCRUZ—Imunobiologico—Pot–ncia-e-Estabilidade.pdf
  4. Vacinas virais. (2019). Retrieved 7 June 2020, from https://www.bio.fiocruz.br/index.php/br/perguntas-frequentes/131-plataformas/1574-vacinas-virais
  5. (2020). Retrieved 30 May 2020, from https://sbim.org.br/images/books/imunizacao-tudo-o-que-voce-sempre-quis-saber.pdf
  6. (2020). Retrieved 31 May 2020, from https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_vigilancia_epidemiologica_eventos_adversos_pos_vacinacao.pdf
  7. Tetz, V., & Tetz, G. (2020). A new biological definition of life. Biomolecular Concepts, 11(1), 1-6. doi: 10.1515/bmc-2020-0001 https://www.degruyter.com/view/journals/bmc/11/1/article-p1.xml
    P.S.: Artigo formato acadêmico sobre o que define vida.
  8. O que é vida? (artigo) | Khan Academy. (2020). Retrieved 30 May 2020, from https://pt.khanacademy.org/science/biology/intro-to-biology/what-is-biology/a/what-is-life
    P.S.: Artigo formato de aula sobre o que é vida.
  9. Simona Luca, T. (2013). History of BCG Vaccine. Mædica, 8(1), 53. Retrieved from
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3749764/
  10. Smith, K. (2011). Edward Jenner and the Small Pox Vaccine. Frontiers In Immunology, 2. doi: 10.3389/fimmu.2011.00021 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2011.00021/full
  11. Oettinger, T., Jørgensen, M., Ladefoged, A., Hasløv, K., & Andersen, P. (1999). Development of the Mycobacterium bovis BCG vaccine: review of the historical and biochemical evidence for a genealogical tree. Tubercle And Lung Disease, 79(4), 243-250. doi: 10.1054/tuld.1999.0206 https://doi.org/10.1054/tuld.1999.0206
  12. Sridhar, S., Brokstad, K., & Cox, R. (2015). Influenza Vaccination Strategies: Comparing Inactivated and Live Attenuated Influenza Vaccines. Vaccines, 3(2), 373-389. doi: 10.3390/vaccines3020373 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4494344/
  13. A(2020). Retrieved 31 May 2020, from  http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/funasa/manu_normas_vac.pdf
  14. Wang, D., Hu, B., Hu, C., Zhu, F., Liu, X., & Zhang, J. et al. (2020). Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 323(11), 1061. doi: 10.1001/jama.2020.1585  https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761044
  15. Green, J., Fuge, O., Allchorne, P., & Vasdev, N. (2015). Immunotherapy for bladder cancer. Research And Reports In Urology, 65. doi: 10.2147/rru.s63447
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4427258/
  16. Varella, D. (2019). Vacina BCG contra câncer? Dr. Drauzio testou | Coluna #128 | Drauzio Varella. Retrieved 31 May 2020, from https://drauziovarella.uol.com.br/videos/coluna/vacina-bcg-contra-cancer-dr-drauzio-testou-coluna-128/
  17. Covián, C., Retamal-Díaz, A., Bueno, S., & Kalergis, A. (2020). Could BCG Vaccination Induce Protective Trained Immunity for SARS-CoV-2?. Frontiers In Immunology, 11. doi: 10.3389/fimmu.2020.00970  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.00970/full#h2
  18. O’Neill, L., & Netea, M. (2020). BCG-induced trained immunity: can it offer protection against COVID-19?. Nature Reviews Immunology. doi: 10.1038/s41577-020-0337-y
    https://www.nature.com/articles/s41577-020-0337-y
  19. Fukui, M., Kawaguchi, K., & Matsuura, H. (2020). Does TB Vaccination Reduce COVID-19 Infection?: No Evidence from a Regression Discontinuity Analysis. SSRN Electronic Journal. doi: 10.2139/ssrn.3572090
    https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3572090
  20. The BCG vaccine does not protect against COVID-19 | VOX, CEPR Policy Portal. (2020). Retrieved 7 June 2020, from https://voxeu.org/article/bcg-vaccine-does-not-protect-against-covid-19
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  22. BCG Vaccination to Protect Healthcare Workers Against COVID-19 – Full Text View – ClinicalTrials.gov. (2020). Retrieved 31 May 2020, from https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04327206?term=NCT04327206&draw=2&rank=1
  23. COVID-19 Vaccine Tracker. (2020). Retrieved 31 May 2020, from https://biorender.com/covid-vaccine-tracker
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(2020). Retrieved 7 June 2020, from https://www.saude.gov.br/images/pdf/2020/marco/04/Instru—-o-Normativa-Calend–rio-Vacinal-2020.pdfP.S.: Artigo formato acadêmico sobre o que define vida.

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