O possível efeito da Dexametasona no tratamento da COVID-19: precisamos ter cautela!

Autores: Thiago Brito Gomes @gomes_tb_, Amanda Gonzalez (facebook: amanda.gonzalez.5264)

Revisão: Luciana Santana @lucfsantana1812 Mellanie F. Dutra @mellziland

Dexametasona é um nome que ganhou notoriedade após a divulgação preliminar de um estudo da Universidade de Oxford, localizada no Reino Unido. Antes de se aprofundar nesse estudo, primeiro, precisamos saber duas coisas: como a Dexametasona age sobre o organismo de uma maneira geral, e como o vírus causador da COVID-19 afeta o organismo. Somente assim pode-se entender qual o possível mecanismo benéfico de ação desse remédio no quadro inflamatório causado pelo novo Coronavírus.

Para entender sobre a Dexametasona em si, precisamos conhecer os Corticosteróides e seu papel no corpo, e como a medicina se aproveitou desses mecanismos já existentes para tratar algumas enfermidades. Corticosteróides são hormônios derivados do colesterol, como o próprio nome sugere, sua produção no corpo humano ocorre nas glândulas adrenais (se localizam em cima dos nossos rins), e são divididos em dois tipos: os mineralocorticóides, responsáveis por várias ações, como regulação do volume de água do nosso sangue, bem como da concentração de certos componentes, como o sódio, e os glicocorticóides, representados principalmente pelo Cortisol.

A Dexametasona é um hormônio sintético que tem as mesmas funções que o Cortisol. Essas moléculas têm funções distintas dependendo do tecido alvo e, para entender os riscos da utilização indiscriminada ou sem prescrição médica adequada da Dexametasona, vamos falar um pouco das principais funções desse hormônio em diferentes tecidos, lembrando que em períodos de estresse, seja ele físico ou emocional, a produção e liberação de cortisol no sangue aumenta:

 No sistema nervoso, que engloba o nosso cérebro, ajuda na regulação do sono, especialmente no momento acordar, e seu excesso pode levar a quadros de insônias e depressão, além de aumentar a fome. De uma forma geral, a presença desses corticóides pode alterar o metabolismo e regulação da glicose, aumentando a quantidade de açúcar disponível no sangue; induz a degradação de tecido muscular, o acúmulo de gordura nas células de reserva desse componente (chamados de adipócitos) e diminui a produção de colágeno, essencial para a manutenção da integridade de vários tecidos com destaque para a pele e ossos. Existem outros efeitos negativos do excesso de glicocorticóides no corpo, como alterações cardíacas, renais (nos rins), no sistema vascular, pode trazer riscos para pessoas grávidas, dentre outros.

O efeito terapêutico que esperamos ao fazer uso de um glicocorticóide como a dexametasona depende dos seus potentes efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. Por esse motivo, são amplamente utilizados em doenças na qual o sistema imunológico se torna excessivamente ativo e precisa ser controlado, ou quando esse sistema começa a atacar células saudáveis, as chamadas doenças autoimunes. Outras situações de uso desses corticóides ocorre após transplantes de órgãos, para evitar que o sistema imune danifique o órgão recém transplantado e cause sua rejeição. Resumidamente ele reduz a atividade das células de defesa. Como um medicamento que inibe as células responsáveis por nos livrar do vírus pode ajudar na recuperação de um determinado grupo de pacientes? Para entender isso é necessário ter conhecimento sobre os principais estágios referentes ao ciclo da doença causada pelo Coronavírus. O gráfico abaixo vai nos auxiliar:

O gráfico acima mostra o curso da infecção da COVID-19:

Estágio I: é o estágio que começa logo após a infecção, quando o vírus entra em contato com o tecido alvo, como as vias respiratórias. Nesse estágio, o vírus se replica (ou seja, faz mais cópias de si) e podem aparecer sintomas leves e não específicos. A maioria das pessoas fica nesse estágio, graças ao sistema imune que elimina os vírus e as células infectadas. Se uma pessoa com sintomas leves se automedicar com um imunossupressor como a Dexametasona, vai impedir as células imunes de cumprir sua função na eliminação das células infectadas pelo vírus, agravando a situação pelo excesso de carga viral e mediadores inflamatórios. Nesse estágio o tratamento padrão, até o presente momento, é a mitigação dos sintomas. Em outras palavras caso a automedicação por Dexametasona aconteça nesse estágio, a supressão imunológica causada por esse remédio pode agravar a infecção, sendo contraindicado para esse estágio da doença.

Estágio II: nesse momento, ainda há replicação viral e o sistema imune se faz necessário para o controle da infecção. No entanto, o vírus está muito presente nos pulmões, levando a uma pneumonia viral (inflamação pulmonar devido a um vírus). Caso o organismo não consiga resolver a infecção no início desse estágio, o pulmão, vai perdendo a capacidade de realizar trocas gasosas (de captar oxigênio e liberar gás carbônico) e consequentemente diminuindo a quantidade de oxigênio no sangue, até chegar o momento que a ventilação mecânica se faz necessária. Dependendo da gravidade e da resposta imune do paciente, podendo já estar em quantidade exacerbada nesse momento, o uso de supressores imunológicos se torna uma alternativa viável, como a dexametasona. É muito importante observar que um supressor imunológico como a Dexametasona se torna uma alternativa a partir desse estado grave onde existe uma exacerbação da resposta imune, o paciente está em leito hospitalar, provavelmente numa UTI, sob observação constante, então caso o fármaco não esteja melhorando, ou necessite de qualquer intervenção, as devidas medidas podem ser tomadas de maneira rápida, para evitar a piora do quadro.

Estágio III: quando a doença chega nesse estágio, o mais preocupante deixa de ser o vírus, e se torna o sistema imune, que está hiperestimulado e começa a liberar uma alta quantidade de moléculas de natureza inflamatória (“tempestade de citocinas”) por todo o corpo, levando a um dano a células saudáveis por conta do descontrole do sistema imune. Nessa etapa o vírus deixa de ser o protagonista dos sintomas e quem assume esse papel é o sistema imune. Em outras palavras nessa fase o responsável pela exacerbação dos sintomas se torna o sistema imune. Após cientistas e médicos observarem isso, consideraram a imunossupressão um possível tratamento para esses estágios.

Em março de 2020, a Universidade de Oxford  iniciou uma série de testes clínicos em pacientes com COVID-19, denominados conjuntamente de RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), ou RECUPERAÇÃO – Avaliação Randomizada de Terapias contra COVID-19. Essa iniciativa visa avaliar se alguns tratamentos podem trazer melhoras para a saúde de pessoas infectadas. Os tratamentos previstos até o momento são 6: lopinavir/ritonavir associados (drogas utilizadas contra o vírus causador da AIDS); hidroxicloroquina (comumente usada contra a malária); azitromicina (antibiótico); plasma convalescente (transfusão de sangue de pessoas que têm anticorpos contra o novo coronavírus); tocilizumabe (utilizado contra artrite reumatóide) e corticosteróides (classe de drogas anti-inflamatórias cujo representante, neste caso, é a dexametasona).

            Para avaliar cada um dos tratamentos, estão sendo recrutadas algumas centenas de pacientes voluntários com COVID-19 internados em hospitais públicos do Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido (NHS). Eles são divididos aleatoriamente em dois grupos: um deles receberá a terapia e o outro servirá como controle, recebendo apenas o cuidado clínico usual. No registro do estudo no portal ClinicalTrials.gov não consta se os ensaios são cegos ou se os pacientes controle recebem placebo. O objetivo imediato do RECOVERY é descobrir se o grupo de pessoas tratadas sobrevive por mais tempo do que o grupo de pessoas não tratadas. Essa avaliação é feita durante um período de 28 dias após o início do tratamento, comparando o número de óbitos entre o grupo de pacientes tratados com as terapias experimentais e o grupo de pacientes controle.

Em 16 de junho de 2020, os pesquisadores responsáveis por esses estudos vieram a público divulgar, através de press-release (comunicado para a imprensa) preliminar, alguns resultados animadores acerca do grupo tratado com dexametasona. Esses pacientes, que receberam 6 miligramas da droga diariamente durante 10 dias, mostraram uma sobrevivência significativamente maior em relação ao grupo controle: em média, a dexametasona preveniu a morte de 1 paciente a cada 8 em ventilação mecânica e 1 a cada 25 pacientes que estavam recebendo oxigênio. A droga não mostrou benefícios na sobrevivência de pacientes que não necessitavam de suporte respiratório.

Tais desfechos clínicos trazem sensação de esperança, sobretudo por se tratar de um estudo randomizado feito por uma instituição prestigiada e envolvendo um número grande de voluntários (foram 2104 pacientes no grupo tratado e 4321 no grupo controle). Porém, é importante levarmos em conta diversos aspectos acerca desses resultados:

– O primeiro aspecto é em relação à forma de divulgação dos resultados. É preciso que eles sejam detalhadamente descritos em forma de artigo científico, para então serem revisados por outros pesquisadores da área. Os pesquisadores de Oxford, em seu comunicado, anunciam que estão trabalhando para redigir e disponibilizar esse documento o mais rápido possível;

–  A análise realizada leva em conta somente a SOBREVIVÊNCIA dos pacientes até o dia 28, ou seja, não avalia as mortes posteriores a esse dia e nem as sequelas deixadas pelo vírus. Contudo, o registro do RECOVERY anuncia que, dentro de 6 meses após o tratamento, será feita análise de outros desfechos importantes, como a duração da internação, a necessidade de ventilação mecânica, o desenvolvimento de problemas cardíacos, e mais;

– Não foi divulgada a quantidade de indivíduos de cada “subgrupo” analisado. Quantos eram aqueles que necessitaram de ventilação mecânica? Quantos foram tratados? Quantos foram controle? Quantos não necessitaram de suporte respiratório nenhum? Quantos foram tratados/controle?… Essa informação deverá constar no artigo científico e refletirá o poder estatístico da análise realizada;

– O benefício foi visto em pacientes INTERNADOS, ou seja, que tiveram COVID-19 com considerável gravidade. Mesmo entre os graves, não houve diferença em relação ao grupo que não necessitou de suporte respiratório.  Assim sendo, não há nenhuma evidência de que a dexametasona possa ser útil se utilizada em pacientes com COVID-19 leve/moderada, ou mesmo de forma preventiva;

– Acerca da observação acima, é importante pensarmos no mecanismo de ação da dexametasona que descrevemos anteriormente. Por ser uma droga com efeitos de inibição do sistema imunitário, é possível que ela seja inefetiva ou mesmo danosa no início da infecção, favorecendo a replicação viral. Já durante a fase mais avançada da doença, onde podemos ter um quadro inflamatório no paciente, a dexametasona poderia ajudar no melhoramento dessa condição. Tudo isso são possibilidades, e serão necessários estudos mais aprofundados para entender a dinâmica droga-vírus-indivíduo.

Sendo assim, e lembrando dos riscos da automedicação com corticosteróides, NÃO é hora de correr para as farmácias atrás da cura milagrosa! Devemos ter em mente que os conhecimentos acerca do novo coronavírus estão em constante atualização e aprimoramento, pois ainda temos muito a aprender sobre ele. Assim, não há espaço para certezas nem dúvidas absolutas: devemos avaliar racionalmente para que lado as evidências pesam e, se necessário, mudar nossa postura de acordo com as novas descobertas.

Nota: não há um número fixo de voluntários a serem recrutados para cada tratamento, há o número total do estudo RECOVERY, que seria para todos os tratamentos. Mas cada um vai ter um número diferente. No caso da dexa foram 2104 + 4321, como tem mais a frente no texto. Sobre o estudo ser cego e ter placebo, não há essa informação no registro do clinical trials. Ele é descrito apenas como randomizado. Não sei se acabaram se passando ou não.

Referências:

Fig 1. Siddiqu HK, Mehra MR. COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A ClinicalTherapeutic Staging Proposal. Journal of Heart and Lung Transplantation. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012

http://www.ox.ac.uk/news/2020-06-16-dexamethasone-reduces-death-hospitalised-patients-severe-respiratory-complications

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