Fibrose cística, sepse, trombose e NETs: entendendo uma potencial via de tratamento da COVID-19

Texto: Amanda Gonzalez (facebook: amanda.gonzalez.5264) 

Revisão: Fernando Kokubun. Instagram @fernandokokubun
Mellanie F. Dutra @mellziland 

No início de junho, pesquisadores do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) da Universidade de São Paulo publicaram um estudo preliminar sem revisão pelos pares (preprint) cujos resultados apontam que a enzima DNase, uma das substâncias utilizadas no tratamento da fibrose cística, poderia ser benéfica para pacientes com COVID-19 [1]. A fibrose cística é uma doença genética – passada através dos genes – e é caracterizada principalmente pelo aumento da viscosidade do muco produzido dentro do corpo. O muco super viscoso pode acarretar graves problemas no pulmão e no pâncreas [2]. A enzima DNase, vendida comercialmente sob o nome de Pulmozyme®, consegue quebrar as moléculas de DNA presentes no muco das vias respiratórias, tornando-o mais fluido e facilitando a respiração [3]. Porém, trata-se de um medicamento importado e de alto custo – a dose para tratamento mensal de um indivíduo com fibrose cística pode custar cerca de 3.000 dólares [4]. 

Mas qual sua relação com a infecção pelo novo coronavírus? Acontece que parte dos pacientes graves com COVID-19 apresenta sintomas muito parecidos com um quadro de sepse, síndrome definida pelo mau funcionamento dos órgãos do corpo causado por uma resposta imune desregulada do indivíduo contra uma infecção [5]. A sepse é uma das principais causas de morte em pacientes hospitalizados no mundo todo [6]. Assim, os pesquisadores do CRID começaram a buscar possíveis tratamentos para aliviar essa sintomatologia em pacientes infectados pelo SARS-CoV-2. 

Sabe-se que um dos fenômenos relacionados com a sepse é a liberação de armadilhas extracelulares (conhecidas como NETs) por células do sistema imune chamadas de neutrófilos. Os neutrófilos, quando ativados em algumas situações, liberam “redes” mistas de DNA e proteínas de dentro para fora do seu conteúdo celular, visando conter e matar os patógenos invasores durante uma infecção. As células, após a liberação das NETs, acabam também morrendo – este processo é denominado NETose. Tal mecanismo, apesar de importante na contenção de infecções, também é capaz de causar danos nas nossas células. Estudos anteriores mostraram que a NETose pode ser prejudicial na sepse e em outras infecções, como naquela causada pelo vírus sincicial respiratório (um vírus que ataca principalmente o trato respiratório de crianças pequenas) [1, 7, 8]. Porém, essas consequências ainda devem ser melhor elucidadas em futuras pesquisas. 

Pensando nessas questões, os cientistas da USP resolveram investigar a formação de NETs durante a infecção pelo SARS-CoV-2. Em experimentos in vitro, ou seja, em células cultivadas em laboratório, eles viram que os neutrófilos isolados do sangue de pacientes infectados liberam uma quantidade significativa de NETs. Também detectaram grande quantidade de NETs em secreções traqueais e no plasma de pacientes hospitalizados com COVID-19, assim como no tecido pulmonar de indivíduos mortos pela doença. Assim como já demonstrado em outros trabalhos, as NETs produzidas por neutrófilos estimulados pelo SARS-CoV-2 causaram morte em uma linhagem de células modificadas de pulmão humano chamada A549. Interessantemente, após tratamento com a enzima DNase, as armadilhas causaram menor letalidade nas A549. Outro tratamento efetivo in vitro foi a Cl-amidina, que inibe a enzima PAD-4 e impede a ocorrência da NETose [1]. Contudo, esse composto não está liberado para uso em seres humanos [9]. 

Outros pesquisadores estudam as relações entre a NETose e a COVID-19. No final de abril, um grupo de Londres conseguiu aprovação para iniciar um teste clínico utilizando o Pulmozyme® no tratamento de pacientes com COVID-19, mas ainda não começou a recrutar voluntários [10, 11]. Um grupo de cientistas dos Estados Unidos publicou recentemente na revista científica Blood resultados semelhantes àqueles encontrados pelos integrantes do CRID, porém relacionando as NETs com o processo de trombose observado em pacientes com COVID-19. No artigo, eles detectam a presença de NETs junto aos microtrombos presentes em autópsias de pulmão de pacientes que faleceram. Além disso, o trabalho mostra que pacientes mais graves apresentam uma maior quantidade de NETs – contudo, isso foi avaliado em um grupo de apenas 33 indivíduos. Por fim, eles inibiram com sucesso a formação das armadilhas estimuladas pelo SARS-CoV-2 in vitro utilizando o Inibidor Neonatal de NETS (nNIF) – outro composto não aprovado para uso em humanos [12]. 

Levando os fatores acima em consideração, é possível dizer que a NETose está envolvida na patogenia grave da COVID-19. Ainda é cedo para afirmar quais os riscos e benefícios de uma terapia anti-NETs para os pacientes. Alguns questionamentos a mais também devem ser levados em consideração: para quais pacientes seria indicado o tratamento? Os inibidores de NETs (Cl-amidina e nNIF) têm efeitos colaterais importantes? Os tratamentos seriam tão efetivos em um organismo vivo quanto em células cultivadas em laboratório (in vitro)? Qual a via de administração do tratamento: inalatória para tratar as NETs do pulmão ou endovenosa/oral para eliminar as NETs associadas a microtrombos? O tratamento seria acessível para a população (lembrando o preço do Pulmozyme®)? Enfim, apenas os testes clínicos em humanos poderão nos responder essas perguntas no futuro. 

Referencias 

Imagem: Neutrófilo liberando NET
Fonte: https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/ATVBAHA.119.312463 (Dr Volker Brinkmann, Max Planck Institute for Infection Biology, Berlim, Alemanha)

[1] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.08.20125823v1 

[2] https://www.saude.gov.br/acoes-e-programas/programa-nacional-da-triagem-neonatal/fibrose-cistica-fc 

[3] https://www.dialogoroche.com/content/dam/brasil/bulas/p/pulmozyme/Bula-Pulmozyme-Paciente.pdf 

[4] https://saude.estadao.com.br/noticias/geral,pacientes-com-fibrose-cistica-reclamam-de-falta-de-remedios-em-sp,10000016053 

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5512390/ 

[6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24335434/ 

[7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30961634/ 

[8] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26468056/ 

[9] http://crid.fmrp.usp.br/site/2020/06/22/descoberta-de-mecanismo-imune-envolvido-na-covid-19-abre-caminho-para-novo-tratamento/ 

[10] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04359654?view=record 

[11] https://www.lifearc.org/funding/covid-19-funding/covase-study/ 

[12] https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2020007008/461219/Neutrophil-Extracellular-Traps-NETs-Contribute-to?redirectedFrom=fulltext 

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