COVID-19 e o sistema nervoso: o que sabemos até agora e o que precisamos saber para o futuro

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Autora: Mellanie F. Dutra (@mellziland)

Revisores:  Fernando Kokubun @fernandokokubun, Melissa M. Markoski (@melmarkoski)

Imagem retirada de: https://www.brainlatam.com/all?search=covid-19

A COVID-19 inicialmente chamou muito a atenção pelas suas consequências no sistema  respiratório, causando sintomas como a pneumonia e a síndrome respiratória severa, desencadeadas pela infecção. Posteriormente, foram detectados outros sintomas como os problemas vasculares associados ao novo coronavírus. Mas umas das consequências da COVID-19 que têm causado muitas preocupações são as relacionadas ao sistema nervoso das pessoas contaminadas. Uma revisão da literatura científica publicada em Junho de 2020 na Annals of Neurology apontou que cerca de metade dos pacientes hospitalizados apresentaram manifestações neurológicas devido à COVID-19. Essas alterações incluem dor de cabeça, tontura, diminuição do estado de alerta, dificuldade de concentração, distúrbios do olfato e paladar, convulsões, derrames, fraqueza e dores musculares. Os pesquisadores envolvidos comentaram, em reportagem, que é relevante os profissionais de saúde estarem atentos às manifestações precoces (anteriores às respiratórias) da COVID-19 envolvendo o sistema nervoso (SN). Na revisão anteriormente citada, eles comentaram que a infecção teria potencial de invadir amplamente o SN, incluindo o cérebro, a medula espinhal e os nervos, bem como os músculos. Inicialmente, se entendia que os sintomas seriam a falta de oxigenação e a disfunção vascular, mas hoje vemos que as consequências da COVID-19 são ainda mais profundas.

Hoje, sabemos que o vírus é capaz de causar infecção direta no cérebro e nas meninges, membranas que revestem o cérebro e atuam como um tecido de proteção, além de outras tantas funções. Ainda, a reação do sistema imunológico à infecção pode causar inflamação, levando a danos no cérebro e nos nervos. Observando epidemias passadas, como a SARS (2002) e MERS (2012), a experiência com as complicações neurológicas conhecidas através dessas síndromes nos daria uma base para considerar as complicações neurológicas relatadas e potenciais causadas pelo SARS‐CoV‐2 e COVID‐19, como comentado na revisão. No caso da MERS e da SARS, as complicações neurológicas mais sérias foram extremamente raras. Os casos sugerem uma incidência mínima cerca de 1:200 casos (MERS) e cerca de 1: 1.000 casos (SARS). No entanto, o número total de casos confirmados de MERS e SARS juntos é de apenas cerca de 10.500 casos, um valor muito abaixo do observado para os casos de COVID-19, atualmente. Então, é possível que, devido ao grande número de casos de COVID-19, lesões neurológicas passariam a aparecer com maior frequência.

Para MERS e SARS, podemos diferenciar as implicações neurológicas em 3 ramos:

(1) as consequências neurológicas das doenças pulmonares e no restante do corpo, associadas à COVID-19, incluindo encefalopatia e acidente vascular cerebral;

(2) invasão direta do sistema nervoso central (SNC) por vírus, incluindo encefalite;

(3) complicações pós-infecciosas e potencialmente mediadas pelo sistema imunológico, incluindo a síndrome de Guillain-Barré (GBS) e suas variantes, e encefalomielite disseminada aguda (ADEM). 

Figura adaptada de Koralnik e Tyler et al., 2020

Em um outro estudo, que acompanhou 60 pacientes recuperados de COVID-19, com idade média de 39 anos, nos quais cerca de 55% eram homens e cerca de 45% eram mulheres, os pesquisadores constataram que alterações neurológicas foram observadas em 55% dos pacientes que tiveram COVID-19. Volumes maiores foram observados nesses pacientes em regiões importantes para o processamento de cheiros, formação de memórias, entre outras regiões. Esse achado é importantíssimo, indicando que essas alterações na estrutura e função do cérebro estão presentes nos estágios de recuperação da COVID-19, sugerindo as consequências de longo prazo da infecção pelo SARS-CoV-2. É importante investigar a relação entre as áreas afetadas do cérebro e a distribuição da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), responsável pela entrada do novo coronavírus nas células. Sabemos que o vírus entra na célula hospedeira ligando-se à ACE2 via sua glicoproteína Spike (S). Assim, a maior expressão de ACE2 no tecido nervoso poderia trazer alterações mais graves. Entretanto, a distribuição de ACE2 não é igual no sistema nervoso, sendo mais frequentemente na substância nigra, seguida pela medula espinhal, hipocampo, gânglios da base, sistema límbico e córtex frontal.

Recentemente, um estudo publicado como pré-impressão (ou preprint) mostrou de uma forma bem interessante essa capacidade do SARS-CoV-2 de infectar o sistema nervoso e, principalmente, as consequências dessa infecção, utilizando 3 abordagens: análise de tecidos de quem teve COVID-19 e veio a óbito, através de modelos animais, e por abordagem in vitro. No caso da abordagem in vitro, foi utilizado organóides de cérebro. Os organóides são células-tronco que se auto-organizam em um meio adequado para tal (pode ser uma placa de cultura ou outro mecanismo), assumindo uma organização e arquitetura parecida com o que vemos em um tecido humano original. 

Figura retirada de Cientistas Descobriram Que

Através de estudos com os organóides do cérebro humano, os pesquisadores detectaram evidências claras da infecção pelo novo coronavírus com o acompanhamento de alterações no funcionamento dos neurônios diretamente infectados e também nos neurônios vizinhos. Essa infecção neuronal poderia ser prevenida tanto pelo bloqueio de ACE2 com anticorpos ou pela administração de líquido cefalorraquidiano de um paciente com sintomas de COVID-19. Por meio dos modelos animais, utilizando-se camundongos com superexpressão de ACE2 humana (ou seja, com muito mais enzima receptora do que o “normal”), os pesquisadores mostraram que a neuro-invasão pelo SARS-CoV-2,  e não a infecção respiratória, estaria associada à mortalidade de indivíduos com COVID-19. E, por fim, analisando-se os tecidos de pessoas que vieram a óbito por COVID-19, foi detectada a presença de SARS-CoV-2 nos neurônios do córtex e se observou uma pequena  presença de células do sistema imunológico no local. Na figura abaixo, com livre tradução e adaptada do artigo original, resume-se as principais hipóteses dessa neuro-invasão. Embora ainda não se possa relacionar como causa-consequência, de fato, essa alteração nos vasos pode estar relacionada com esses eventos. 

Figura adaptada de Iwasaki et al., 2020

A barreira hematoencefálica é um conjunto de estruturas e células que administra o que entra no nosso sistema nervoso em relação ao resto do corpo. E esse controle é relevante, porque nem tudo que está no corpo deve entrar no SN. Podemos visualizá-la como realmente uma alfândega que vai olhar tudo que está circulando e permitir a entrada do que é interessante (“permitido”) para o SN, e barrar aquilo que é estranho, que pode ser danoso ou não deveria estar ali. Imaginem que essa alfândega sofre um ataque, fazendo com que todo seu funcionamento de controle fique comprometido. Coisas que não deveriam entrar começam a entrar e isso gera uma alteração no funcionamento das células, que são dependentes do bom funcionamento do ambiente. Se eu alterar o ambiente que um neurônio está, como consequência, eu altero a função dele. Então, quando os autores mostram que a barreira hematoencefálica está com problemas, devemos entender que esse mecanismo não está funcionando adequadamente, o que pode piorar (e muito) a gravidade da situação.

Outra publicação, por parte de um grupo de pesquisadores brasileiros, liderado pelo neurocientista Stevens Rehen, mostrou a realização de uma autópsia em uma criança de 1 ano que teve COVID-19. Além de pneumonite, meningite e danos a múltiplos órgãos relacionados à trombose e alterações nos vasos, uma encefalopatia prévia pode ter contribuído para danos cerebrais adicionais. O SARS-CoV-2 também foi capaz de infectar o plexo coróide, uma região importante para a formação do líquido cefalorraquidiano que envolve o sistema nervoso, os ventrículos (por onde esse líquido circula) e o córtex cerebral. 

Figura adaptada mostrando a localização do plexo coróide e dos ventrículos encefálicos (lateral, terceiro e quarto. Setas azuis indicam a circulação do líquido cefalorraquidiano (do inglês cerebrospinal fluid ou CSF).

As implicações são diversas e podem ter relação com a expressão de ACE2 nesses tecidos, e que pode favorecer a infecção pelo novo coronavírus. Além disso, essas implicações também podem estar relacionadas com a hipóxia, com a pneumonite e as convulsões também observadas. Alterações em outras células do sistema nervoso, como as células da glia, foram observadas, de forma significativa e inesperada. Todos esses achados apontam para uma mesma consequência: o sistema nervoso é alvo de infecção direta pelo novo coronavírus. Isso pode estar relacionado mais diretamente do que imaginávamos com a mortalidade dos pacientes. Mas como o vírus entra? Esta é uma questão que ainda não sabemos responder. As quantidades de ACE2 estão bastante presentes no plexo coróide do sistema nervoso, por exemplo, onde se observou várias alterações, demonstradas no estudo brasileiro. Assim, levanta-se a possibilidade de o plexo coróide poder ser uma das vias de entrada para o SARS-CoV-2 no sistema nervoso. Em um estudo recente, várias rotas de entrada são citadas e propostas para a infecção do SARS-CoV-2 no sistema nervoso: 

1- via neurônios olfatórios;

2- via outros nervos periféricos como vago, trigêmio;

3- via corrente sanguínea ou via líquido cefalorraquidiano. 

Em outra publicação, Rehen e colaboradores adicionam mais dados na literatura científica, indicando que a infecção pelo SARS-CoV-2 é muito mais significativa no plexo coróide do que nos neurônios. O que isso significa, em termos gerais? Podemos entender que a infecção no plexo coróide, associada aos danos nessa estrutura e na barreira hematoencefálica acima mencionada, está muito relacionada com a inflamação no sistema nervoso, o que foi estudado na autópsia da criança que teve COVID-19. Novamente, o artigo traz a suscetibilidade do plexo coróide a essa infecção, justamente pela alta presença de receptores ACE2 em relação a outras localidades do sistema nervoso. Nessa investigação, os autores desenvolveram os organóides (conforme mencionado anteriores) e o expuseram ao SARS-CoV-2 e, como já observado em tecido nervoso humano, o RNA viral foi encontrado nesse tecido. O curioso é que essas partículas virais não eram infectantes, ou seja, os neurônios desse organóide foram incapazes de produzir novos vírus infecciosos. Então, o que está por trás de todo o dano que estamos observando no sistema nervoso? Muito provavelmente ele é devido à disfunção das barreiras. 

A barreira hematoencefálica é muito relevante para controlar o que entra e sai do sistema nervoso. De forma paralela, o plexo coróide também tem papel importante, produzindo e controlando o fluxo do líquido cefalorraquidiano, que permeia todo esse sistema, podendo ser uma das vias de entrada para o novo coronavírus, além de outras possibilidades (e tantas outras importâncias dessa estrutura). Sabe-se, através de estudos anteriores, que o plexo coróide é um local relevante para a entrada de agentes externos no sistema nervoso, como já demonstrado para o Zika vírus, e é proposto para outras infecções, como por lentivírus, enterovírus e até mesmo como um reservatório para o HIV.  

Dessa forma, hipotetiza-se que a infecção no plexo coróide possa induzir uma resposta do sistema imunológico com a produção de moléculas inflamatórias e consequentes alterações na permeabilidade da barreira sangue-líquido cefalorraquidiano (controlada pelo plexo coróide) para o sistema nervoso. Ainda, os autores concluem que a presença de SARS-CoV-2 é aumentada em células do plexo coróide, esparsas nos ventrículos laterais e no córtex e indetectável em outras regiões do cérebro. Esses dados sugerem que as manifestações neurológicas descritas são provavelmente devidas a efeitos colaterais de uma resposta imunológica sistêmica ao vírus que,  devido ao afrouxamento das barreiras (hematoencefálica, sangue-líquido cefalorraquidiano), acabam entrando no sistema nervoso e agravando o quadro do indivíduo. Esses sintomas são mais graves em pacientes com inflamação mais severa no corpo, devido à infecção pelo SARS-CoV-2, sugerindo que esse aumento da resposta inflamatória no corpo causa comprometimento no sistema nervoso. Investigações futuras deverão ser realizadas com pacientes que possuem disfunções prévias na barreira hematoencefálica, ou alterações neurológicas que possam levar a prejuízos nas barreiras ou a um aumento da inflamação no sistema nervoso para aferir se esses indivíduos não constituem um novo grupo de risco para a COVID-19. De forma similar, a investigação da incidência de transtornos do neurodesenvolvimento em filhos de mulheres que foram diagnosticadas com COVID-19 durante o período gestacional também deverão ser realizadas. 

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