O risco de COVID-19 para grávidas: evidências de alterações moleculares associadas com pré-eclampsia na infecção por SARSCoV-2

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Larissa Brussa Reis (@laribrussa)

Revisores: Mellanie F. Dutra (@mellziland), Melissa M. Markoski (@melmarkoski)

Grávidas e recém-nascidos estão entre os grupos de risco para a COVID-19. Isso porque o novo coronavírus infecta preferencialmente células epiteliais alveolares tipo II (tipos de células que se localizam no interior dos nossos pulmões) através da ligação do vírus a um receptor chamado ACE-2, do inglês angiotensin converting enzyme-2.  A ACE-2 está altamente presente em células de diferentes tecidos, incluindo vários tecidos fora dos pulmões, como coração, vasos sanguíneos, rins, intestino, cérebro e na placenta. Portanto, ter mais receptores ACE-2 em órgãos vitais para a gravidez, pode representar um perigo a mais no contexto de infecção pelo novo coronavírus. Além disso, a gravidez provoca alterações fisiológicas e imunológicas que podem mascarar ou aumentar a susceptibilidade à infecções respiratórias, incluindo aumento da frequência cardíaca, alterações na dinâmica pulmonar, como nos volumes pulmonares e maior vulnerabilidade da mãe à infecções durante esse período. Na COVID-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2, os sintomas prevalentes em gestantes são tosse, dispnéia (dificuldade ao respirar), febre, dor torácica e linfopenia (contagem baixa de linfócitos, um tipo de célula do sistema imunológico importante para a resposta de infecções, como as virais). Tal como acontece um pacientes não-grávidas, os casos graves evoluem para pneumonia e complicações vasculares, como trombocitopenia (quando a medula óssea não produz plaquetas em quantidade suficiente), níveis elevados de dímero-D (que indicam tromboembolismo pulmonar) e formação de microtrombos (pequenos coágulos). Os estudos envolvendo gravidez e COVID-19 indicam casos de aumento de distúrbios hipertensivos e/ou pré-eclâmpsia (pressão arterial alta durante a gravidez, que pode levar a uma série de complicações no feto). Evidência de má perfusão vascular fetal, ou seja, um comprometimento na entrega de sangue (rico em oxigênio, nutrientes) para o feto, bem como trombos nos vasos fetais foi observada em quase a metade das placentas positivas investigadas, enquanto apenas 11,3% das placentas apresentavam essa condição em mulheres sem COVID-19 [2]. 

Devido a essas evidências clínicas, que apontam para uma correlação entre COVID-19 e doença pré-eclâmpsia, pesquisadores da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e do Hospital de Clínicas de Porto Alegre investigaram alterações moleculares promovidas pela infecção por SARS-CoV-2 que pudessem estar relacionadas a esse desfecho clínico. Para este propósito, foram utilizados bancos de dados públicos com dados clínicos e experimentais de genes diferencialmente expressos (DEGs) no hospedeiro, durante a infecção por SARS-CoV-2 [3-5]. A investigação de DEGs leva em conta o perfil de expressão dos genes nas células, e a  sigla também refere-se aos genes que se expressam e executam suas funções em uma determinada situação celular (aqui nesse caso, a infecção por SARS-CoV-2). Os DEGs identificados nessas análises podem ter potencial de aplicação para a COVID-19, como marcadores biológicos moleculares e alvos terapêuticos. Esses DEGs do hospedeiro também foram verificados quanto seu potencial de atribuição a genes associados à doença de pré-eclâmpsia encontrados nos bancos de dados MalaCards Human Disease Database (https://www.malacards.org). Após diversas análises de bioinformática foi possível obter uma rede de interações:

Figura 1: Rede de genes diferencialmente expressos (DEG) associada à pré-eclâmpsia durante a infecção por SARS-CoV-2.

Curiosamente, os dados encontrados indicaram que a infecção por SARS-CoV-2 alterou a expressão de vários biomarcadores envolvidos na pré-eclâmpsia (Fig. 1). Além disso, foram encontradas classes de genes/proteínas relacionadas às quatro principais vias moleculares envolvidas nesta doença, tais como angiogênese (formação de novos vasos)/resposta vascular defeituosa, sinalização relacionada à isquemia/hipóxia, sinalização inflamatória e desregulação da hemostasia (coagulação)/peptídeos vasoativos (que regulam os vasos sanguíneos). A liberação de fatores anti-angiogênicos (que inibem a formação de novos vasos) pela placenta é um evento chave no desenvolvimento da pré-eclâmpsia, pois reduz a disponibilidade de oxigênio e leva à hipóxia placentária, desencadeando inflamação e hemostasia. Essa análise de genes diferencialmente expressos indicou que a infecção por SARS-CoV-2 regula positivamente, ou seja, aumenta a presença dos principais fatores antiangiogênicos envolvidos na pré-eclâmpsia, podendo dessa forma estar favorecendo esse evento durante a gravidez. Corroborando com esses resultados, outro trabalho recente demonstrou que todos os casos analisados de gestantes infectadas pelo novo coronavírus que desenvolveram características de pré-eclâmpsia tinham níveis séricos (ou seja, no soro) aumentados desses fatores anti-angiogênicos, trazendo como conclusão geral que a COVID-19 pode induzir uma síndrome semelhante à pré-eclâmpsia [6]. 

As análises de DEGs também mostraram uma regulação positiva de peptídeos vasoconstritores moduladores de óxido nítrico (em geral, moléculas que levam a um aumento da pressão da circulação do sangue) e moléculas relacionadas à pró-trombose (Fig. 1). A privação celular de oxigênio leva à expressão de fatores induzíveis por hipóxia (HIF-1A e 2A) em trofoblastos proliferativos (células importantes para o desenvolvimento da placenta) e na placenta de mulheres com pré-eclâmpsia. Dados pré-clínicos já detectaram que a superexpressão de HIF-1A em camundongos fêmeas grávidas está associada com hipertensão, proteinúria (presença de proteínas na urina, indicando danos renais) e restrição de crescimento fetal [7].

As gestantes são indivíduos suscetíveis que requerem cuidados diferenciados durante um surto de um agente infeccioso, principalmente por apresentarem resposta imunológica e fisiológica alterada para permitir o evento da gravidez, o que aumenta sua suscetibilidade a infecções e outras condições clínicas. Embora os mecanismos relacionados ao desenvolvimento de COVID-19 estejam longe de serem compreendidos, os dados clínicos em andamento sugerem uma associação entre a infecção por SARS-CoV-2 e o aumento de condições potencialmente fatais para mulheres grávidas e seus bebês, como a pré-eclâmpsia. A análise demonstrada pelos pesquisadores suporta essas evidências clínicas, indicando que o SARS-CoV-2 pode afetar diferentes vias moleculares relacionadas à doença pré-eclâmpsia, como angiogênese, hipóxia, sinalização inflamatória, hipercoagulação e desequilíbrio de peptídeos vasoativos. Assim, as mulheres grávidas são uma população de maior risco e a vigilância pré-natal para mulheres com COVID-19 deve ser uma prioridade.

[1] Beys-da-Silva et al. 2020. The risk of COVID-19 for pregnant women: Evidence of molecular alterations associated with preeclampsia in SARSCoV-2 infection. BBA – Molecular Basis of Disease

[2] Prabhu M, Cagino K, Matthews KC, et al. Pregnancy and postpartum outcomes in a universally tested population for SARS-CoV-2 in New York City: A prospective cohort study. BJOG An Int J Obstet Gynaecol [Internet] 2020 [cited 2020 Oct 4];Available from: /pmc/articles/PMC7361728/?report=abstract

[3] Xiong Y, Liu Y, Cao L, et al. Transcriptomic characteristics of bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood mononuclear cells in COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect [Internet] 2020 [cited 2020 Aug 2];9(1):761–70. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32228226/

[4] Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell [Internet] 2020 [cited 2020 Aug 2];181(5). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32416070/

[5] Bojkova D, Klann K, Koch B, et al. Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets. Nature [Internet] 2020 [cited 2020 Aug 2];583(7816). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32408336/

[6] Mendoza M, Garcia-Ruiz I, Maiz N, et al. Pre-eclampsia-like syndrome induced by severe COVID-19: a prospective observational study. BJOG An Int J Obstet Gynaecol 2020;127(11):1374–80. 

[7] Rana S, Lemoine E, Granger J, Karumanchi SA. Preeclampsia: Pathophysiology, Challenges, and Perspectives. Circ Res [Internet] 2019 [cited 2020 Aug 2];124(7):1094–112. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30920918/

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