Revisão sistemática e meta-análise: O que vários estudos têm a nos dizer sobre a carga viral e tempo de transmissão da doença?

Autores: Fernando Kokubun (@fernandokokubun), Larissa Brussa Reis (@laribrussa)

Revisores: Marcelo A. S. Bragatte (@marcelobragatte), Mellanie F. Dutra (@mellziland)

Estamos em novembro de 2020, convivendo há cerca de 8 meses com a pandemia da COVID-19, decretada em março de 2020 pela OMS, com seu epicentro (local de início da transmissão da doença) em Wuhan, na China, no ano de 2019. Desde então, diversas evidências científicas são publicadas diariamente. Uma pesquisa rápida no Portal de Periódicos da Capes no dia 26 de novembro de 2020, com a palavra “COVID-19” nos retorna um número assombroso de 121.716 artigos, como podemos ver na figura abaixo (limitado apenas para o ano de 2020 e artigos).

Isto demonstra o envolvimento de diferentes grupos de pesquisa, para  compreender melhor a estrutura do SARS-Cov-2, a doença causada (a COVID-19) e suas implicações para a sociedade (de saúde pública, econômicas, sociais e outros aspectos).

Outra busca nos bancos de preprints MedRxiv e bioRxiv também nos retorna um número grande número de preprints , como podemos ver na próxima figura.

Este grande quantidade de artigos e pre-prints contém muitas informações que são interessantes de serem analisadas em conjunto, seja na forma de artigos de revisão bibliográfica ou em artigos de revisão sistemática, que realizam meta-análises destas produções. Em linhas gerais, um artigo de revisão sistemática com meta-análise reúne informações de estudos publicados sobre algum assunto em um determinado período, onde todas as análises estatísticas desses estudos são levadas em consideração. O resultado é uma análise robusta que consegue reunir e avaliar diferentes parâmetros, apresentando uma compilação dos estudos em um único resultado, trazendo uma compreensão mais ampla do objeto de análise. Esse tipo de estudo é considerado o mais alto poder de evidência, como podemos entender melhor nesse texto da Rede Análise COVID-19. Ao contrário de uma revisão bibliográfica, onde o autor compila informações sobre determinado assunto, baseado muitas vezes em uma opinião pessoal, é importante ressaltar que  na metodologia de uma revisão sistemática os artigos que a compõem são escolhidos  através de filtros de inclusão e exclusão determinados antes da busca, e que todos os artigos são analisados de maneira independente por pesquisadores aos pares, com o objetivo de evitar qualquer viés na escolha dos artigos.  

Um artigo recente de revisão sistemática com meta-análise, intitulado “SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis” publicado na revista The Lancet em 19 de novembro de 2020 nos brindou com esta proposta de revisar e integrar os achados referentes à dinâmica de carga viral e tempo de duração da infecção pelo novo coronavírus. Aqui neste texto, vamos comentar alguns destes achados. Como o título deixa claro, o objetivo foi analisar os artigos que tratam de três dos coronavírus que causam algum tipo de  síndrome respiratória grave. Os artigos analisados foram publicados no período de 1 de janeiro de 2003 até 6 de junho de 2020. De acordo com os critérios estabelecidos pelos autores, inicialmente foram identificados 1486 artigos. Destes artigos, após uma análise cuidadosa (excluindo, por exemplo, artigos de revisão, artigos de estudos em modelo animal, duplicidade, artigos que não apresentavam relevância para o tema da revisão sistemática – carga viral, descarga viral, infecciosidade), foram escolhidos 79 artigos que trataram do SARS-CoV-2, 8 artigos que trataram de SARS-CoV e 11 que trataram de MERS-CoV.

Resumindo as características dos 79 estudos referentes ao novo coronavírus que foram incluídos nesta revisão sistemática, é importante ressaltar que 58 deles foram feitos na China, mostrando que a maior parte da literatura sobre esses assuntos provém de lá. 73 estudos incluíram apenas pacientes em estado grave, que necessitaram de internação hospitalar. Seis estudos relataram dinâmica de carga viral exclusivamente em crianças (com idade inferior a 16 anos). Dois estudos adicionais incluíram crianças, mas os dados sobre a dinâmica da carga viral foram apresentados em conjunto com adultos. 61 estudos relataram liberação de RNA viral média ou máxima em pelo menos um fluido corporal e foram elegíveis para análise quantitativa a fim de avaliar as quantidades dessa carga viral e seis estudos forneceram a duração da eliminação da carga viral estratificada pela gravidade da doença. Desses 61 estudos, 43 (incluindo 3.229 indivíduos) relataram a duração da eliminação do vírus no trato respiratório superior (duração média da eliminação viral de 17 dias [com intervalo de confiança (IC) de 15,5 a 18,6 dias]; sete estudos (260 indivíduos) relataram a eliminação do vírus no trato respiratório inferior em 14,6 dias [IC 9,3 a 20 dias]; 13 estudos (586 indivíduos) relataram duração da eliminação do vírus em amostras de fezes em 17,2 dias [IC 14,4 a 20,1 dias]; e dois estudos (108 indivíduos) relataram a eliminação do vírus em amostras de soro (16,6 dias [IC 3,6 a 29,7 dias]. A duração máxima da liberação de carga de RNA viral relatada foi de 83 dias no trato respiratório superior, 59 dias no trato respiratório inferior, 126 dias em amostras de fezes, e 60 dias em amostras de soro. Esses dados demonstram heterogeneidade nos resultados dos estudos envolvendo eliminação de carga viral nas diferentes amostras analisadas.

Um dos resultados importantes do artigo é a análise do tempo necessário para se atingir um pico na carga viral, e também o período na qual ocorre a descarga viral, isto é, a redução da carga viral a ponto do hospedeiro não ser mais capaz de transmitir a doença, e uma relação da infecciosidade da descarga viral com o tempo. Estas informações são extremamente importantes para auxiliar na  definição de políticas públicas para conter a propagação do SARS-CoV-2 na sociedade. Conter a propagação é fundamental nesse momento,visto que ainda não existem tratamentos específicos para a doença e que as vacinas candidatas, apesar de estarem próximas da aprovação pelos órgãos competentes, ainda devem levar alguns meses para o acesso da ampla população.

Detalhando um pouco melhor os principais achados da revisão sistemática, vamos começar pela análise da carga viral. Estudos relatando a duração da disseminação viral na parte superior do trato respiratório e nas amostras de fezes foram elegíveis para as análises. A duração média da eliminação viral foi positivamente associada com a idade (0,304), mas não com o sexo. Uma correlação positiva indica que as duas variáveis movem juntas, e a relação é forte quanto mais a correlação se aproxima de um. 

Tratando-se dos 13 estudos que avaliaram a carga viral no trato respiratório superior, oito estudos mostraram que o pico da carga viral ocorreu dentro da primeira semana, logo após ou no momento do início dos sintomas, ou no dia 3-5 da doença, seguidas por um declínio consistente. Cinco estudos avaliaram a dinâmica da carga viral em amostras do trato respiratório inferior, e relataram  o pico de carga viral ocorreu na segunda semana da doença, enquanto no caso das fezes, não foi encontrado nenhum padrão, variando de menos de uma semana até 6 semanas após o início dos sintomas, com as cargas virais mais altas relatadas no dia 2.

E como esta liberação da carga viral poderia afetar a gravidade da doença? A primeira questão a ser analisada seria quanto tempo dura a descarga viral, se esta descarga viral pode causar novas infecções.

Em 13 dos 20 artigos que avaliaram duração da liberação da carga viral no trato respiratório inferior, com base na gravidade da doença, foi relatado que pacientes em situações mais graves tiveram um período mais longo de liberação viral do que os pacientes com a doença menos severa. Cinco estudos em amostras do trato respiratório superior e um estudo em amostras de fezes demonstraram eliminação semelhante. Apenas um artigo indicou uma situação inversa, e um não indicou diferenças significativas. Seis estudos compararam a eliminação viral entre indivíduos com doença grave versus doença não grave: cinco estudos mostraram uma duração significativamente maior de eliminação de carga viral entre aqueles com doença grave do que entre aqueles com doença não grave, e um estudo não observou diferença.

Um dado que nos chamou bastante atenção, foi que todos os estudos que examinaram o efeito da idade na eliminação de SARS-CoV-2, exceto um, identificaram uma associação entre a idade avançada (acima de 60 anos) e a eliminação prolongada de RNA viral e três desses estudos identificaram a idade como um fator de risco independente para a eliminação viral prolongada. O sexo masculino também foi associado à eliminação prolongada do vírus, e a associação permaneceu significativa mesmo quando os pacientes foram estratificados com base na gravidade da doença. Em relação aos tratamentos avaliados, a revisão sistemática traz que o tratamento com corticosteroides foi associado ao retardo da depuração viral (remoção do vírus) em quatro estudos, e um estudo que recrutou 120 pacientes com doença crítica não encontrou diferença entre os grupos de corticosteróides e controle. Um ensaio randomizado controlado com remdesivir em adultos com COVID-19 grave encontrou um declínio semelhante na carga viral ao longo do tempo nos grupos remdesivir e controle, demonstrando pouco efeito do medicamento. Em um estudo de fase 2 aberto, avaliando o uso de interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir e ribavirina (tratamentos usados para a COVID-19), uma duração mais curta de eliminação viral foi observada com o tratamento combinado do que com os regimes de tratamento controle (tratamentos individuais e duplas combinações). Nenhum dos regimes antivirais (cloroquina, oseltamivir, arbidol e lopinavir-ritonavir) melhorou de maneira a remoção da carga de RNA viral.

Em relação aos assintomáticos, foram considerados 12 estudos, que relataram a dinâmica da carga viral ou a duração da eliminação viral entre indivíduos com infecção assintomática. Dentre eles, apenas dois indicaram que a carga viral entre os assintomáticos era menor do que os indivíduos sintomáticos, e quatro indicaram carga viral semelhantes. No quesito descarga viral, 5 entre 6 artigos indicaram uma redução da carga viral mais rápida em indivíduos assintomáticos do que os sintomáticos (um artigo indicou o contrário, mas com uma diferença não significativa).

Para a análise da infecciosidade, foram considerados 11 estudos que tentaram  isolar  o vírus vivo de amostras respiratórias. Oito desses estudos cultivaram com sucesso vírus viáveis ​​na primeira semana da doença. Em três estudos. nenhum vírus vivo foi isolado de qualquer amostra respiratória colhida após o oitavo dia de sintomas, e em dois estudos, após o nono dia, apesar das cargas de RNA viral persistentemente altas. Um estudo demonstrou a maior probabilidade de cultura positiva no terceiro dia dos sintomas. O sucesso do isolamento viral correlacionou-se com a carga viral quantificada por RT-qPCR. Um estudo relatou a duração da eliminação de vírus viáveis ​​em amostras respiratórias: o tempo para a eliminação do  vírus no início dos sintomas foi de 3-12 dias após o início dos sintomas no trato respiratório superior, e de 5-13 dias para as amostras retiradas do trato respiratório inferior. No primeiro caso, não foi possível realizar uma cultura viral após o 4 dia de infecção e no segundo, após 8 dias. Um dos artigos indicou que foi possível desenvolver uma cultura viral de uma amostra retirada do trato respiratório em um caso de indivíduo assintomático, levantando a questão da transmissibilidade nos indivíduos assintomáticos para a COVID-19. Outro estudo que vai de encontro a essa questão foi publicado na Nature e demonstra que as evidências sugerem que cerca de uma em cada cinco pessoas infectadas não sentirá sintomas e mesmo assim transmitirá o vírus, mas indicam que a essa transmissão dos assintomáticos será significativamente menor do que alguém com sintomas. Pesquisas no início da pandemia sugeriram que a taxa de infecções assintomáticas poderia chegar a 81%. Mas uma outra meta-análise publicada em outubro deste ano, que incluiu 13 estudos envolvendo 21.708 pessoas, calculou a taxa de apresentação assintomática em 17%. A análise definiu pessoas assintomáticas como aquelas que não apresentaram nenhum dos principais sintomas do COVID-19 durante todo o período de acompanhamento, e os autores incluíram apenas estudos que acompanharam os participantes por pelo menos sete dias.

Em relação a comparação entre os 3 tipos de vírus analisados nesta revisão sistemática, a  carga viral SARS-CoV-2 pareceu atingir o pico na parte superior trato respiratório na primeira semana após o início dos sintomas e, posteriormente, no trato respiratório inferior. Em contraste, a carga viral de SARS-CoV atingiu o pico nos dias 10-14 da doença e o de MERS-CoV atingiu o pico em 7 a 10 dias de doença. Combinado com o isolamento de vírus viáveis ​​nas amostras de vias respiratórias, principalmente na primeira semana de doença, pacientes com infecção por SARS-CoV-2 são provavelmente mais infecciosos na primeira semana de adoecimento, enfatizando a importância de isolamento imediato com início dos sintomas no início do curso da doença.

Os autores relatam algumas possíveis limitações desta revisão sistemática “.. praticamente todos os indivíduos incluídos nos estudos, receberam algum tipo de tratamento, que pode ter influenciado a dinâmica da diminuição viral” além de uma heterogeneidade nos estudos analisados. Outro fator importante que podemos destacar é que a maioria dos estudos são da população chinesa (73,41% – 58 em 79 estudos), sendo mais uma limitação extrapolar os dados para outras populações mais heterogêneas, como as populações da América do Sul, por exemplo.

Para finalizar, terminamos este texto com um recorte final do artigo.

“A maioria dos estudos detectaram o pico de carga viral do SARS-CoV-2 na primeira semana de doença. Estes resultados destacam que as práticas de isolamento devem ser iniciado com o início dos primeiros sintomas, incluindo sintomas leves e atípicos que precedem os sintomas mais típicos de COVID-19. No entanto, dado potencial de atrasos no isolamento de pacientes, a contenção eficaz de SARS-CoV-2 pode ser um desafio, mesmo com um estratégia de detecção e isolamento realizados com antecedência”.

Para concluir, apesar da certa heterogeneidade dos estudos incluídos na revisão sistemática, podemos destacar os principais achados deste trabalho: maior carga viral encontrada nos pacientes na primeira semana da doença, incluindo sintomas leves que geralmente aparecem antes dos sinais mais característicos de COVID-19;  a duração média da eliminação viral foi positivamente associada com a idade, ou seja, quanto maior a idade maior o período para a eliminação completa do novo coronavírus no organismo; pacientes em situações mais graves tiveram um período mais longo de liberação viral do que os pacientes com a doença menos severa; e alguns estudos corroborando com quantidades similares de carga viral entre sintomáticos e assintomáticos para a doença. Essas evidências reforçam toda a necessidade de um melhor gerenciamento e estratégias de comunicação entre todos nós que somos parte integrante desta sociedade, se quisermos conter de forma efetiva a atual pandemia. Portanto, enquanto não tivermos um tratamento precoce eficiente e/ou a vacina, precisamos manter os hábitos de utilizar máscaras, distanciamento social, evitar aglomerações, higienização constante e sobretudo, um maior respeito pela nossa vida e pela vida de nossos semelhantes.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s

Create your website with WordPress.com
Get started
%d bloggers like this: